Nuevas perspectivas en el tratamiento del linfoma de células del manto: avances y retos
En el marco de los avances más recientes en el tratamiento del linfoma de células del manto, el Dr. Tyson Phillips, profesor asociado del Centro Nacional de Cáncer City of Hope en Duarte, California, lideró un taller sobre el manejo clínico de esta rara variante del linfoma no Hodgkin. Durante su presentación, el Dr. Phillips subrayó que, aunque el linfoma de células del manto es uno de los subtipos más raros, «es crucial entender que su manejo no puede ser homogéneo, ya que los resultados varían considerablemente según las características genéticas y clínicas de cada paciente”.
El linfoma de células del manto representa entre el 5 y el 8 por ciento de todos los casos de linfoma no Hodgkin, según las referencias utilizadas. «Es una enfermedad más prevalente en hombres”, explicó el Dr. Phillips, «con una relación de 3 o 4 a 1 en comparación con las mujeres, y afecta principalmente a pacientes mayores de 65 años.» Además, hay diferencias étnicas en la incidencia de la enfermedad, ya que los estudios sugieren que los pacientes de origen europeo tienen una incidencia más alta en comparación con otros grupos étnicos.
Diagnóstico: la importancia de la ciclina D1 y otros marcadores
Uno de los aspectos más relevantes para el diagnóstico del linfoma de células del manto es la presencia de ciclina D1 o la translocación 11:14 en el análisis FISH. Sin embargo, el Dr. Phillips señaló que «en algunos pacientes, no se detecta la ciclina D1 ni la translocación 11:14 debido a los puntos de ruptura en los cromosomas, lo que complica su diagnóstico”. En estos casos, se ha comenzado a utilizar el marcador Sox11, particularmente en aquellos pacientes con linfoma de células del manto negativo para ciclina D1. «La ausencia de ciclina D1 puede estar asociada con una proliferación impulsada por otras ciclinas, como la D2 o la D3», añadió Phillips, lo que subraya la complejidad genética de esta enfermedad.
Subgrupos de pacientes: ¿es posible personalizar el tratamiento?
El manejo del linfoma de células del manto ha evolucionado en las últimas décadas. «Hace unos años, solíamos tratar a todos los pacientes de manera uniforme, bajo la suposición de que todos tendrían resultados similares”, afirmó el Dr. Phillips. Sin embargo, los avances en los estudios genéticos y clínicos han revelado la existencia de subgrupos distintos de pacientes. «Actualmente sabemos que probablemente existen al menos tres subgrupos de pacientes con linfoma de células del manto, y es probable que encontremos más a medida que la investigación avance”. Uno de estos subgrupos incluye a los pacientes con linfoma de células del manto indolente, que representa alrededor del 10% de los casos. «Aunque sabemos que este grupo existe, identificar a estos pacientes desde la primera consulta sigue siendo un desafío», indicó Phillips.
Estos pacientes con linfoma indolente suelen tener un perfil genético particular, como la ausencia de Sox11 y la presencia de reordenamientos o mutaciones en la cadena pesada de inmunoglobulina (IGH). «En mi práctica clínica, he visto pacientes con variantes leucémicas no nodales que han permanecido sin tratamiento durante largos períodos,» comentó el Dr. Phillips. Sin embargo, aún se desconoce el momento exacto en que estos pacientes deben recibir tratamiento, lo cual sigue siendo un tema de debate. «Lo que podemos observar es que, a medida que el tiempo pasa, el curso clínico y la evolución de la enfermedad revelan si el paciente pertenece a este grupo indolente”.
Vigilancia activa: una estrategia para pacientes asintomáticos
Otro aspecto relevante del taller fue la discusión sobre la estrategia de vigilancia activa en pacientes asintomáticos. «Uno de los grandes mitos en el manejo del linfoma de células del manto es la creencia de que todos los pacientes deben ser tratados inmediatamente tras el diagnóstico”, afirmó Phillips. Sin embargo, en su práctica, el Dr. Phillips ha optado por posponer el tratamiento en aquellos pacientes asintomáticos, especialmente si no presentan variantes agresivas como las blastocíticas o pleomórficas. «Si el paciente no tiene síntomas como fiebre, sudores nocturnos o esplenomegalia, el tratamiento solo generaría efectos secundarios innecesarios sin ofrecer beneficios reales”, explicó.
La vigilancia activa no solo evita efectos secundarios innecesarios, sino que también permite a los pacientes disfrutar de una remisión prolongada sin haber comenzado el tratamiento. «El reloj de la remisión no comienza a contar si el paciente no ha sido tratado,» señaló el Dr. Phillips, lo que puede ser beneficioso en términos de calidad de vida. Además, los estudios sugieren que «la observación no tiene un impacto negativo en la supervivencia a largo plazo de estos pacientes”, como lo demuestran los estudios del grupo de Cornell. En algunos casos, los pacientes pueden permanecer sin tratamiento durante varios años, lo que respalda la estrategia de observación en aquellos que no presentan síntomas agresivos.
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Opciones de tratamiento: ¿cuándo es necesario intervenir?
Sin embargo, para aquellos pacientes que sí requieren tratamiento, el panorama es diverso y no existe un estándar claro. «El tratamiento del linfoma de células del manto varía según la edad y el estado de salud del paciente”, comentó el Dr. Phillips. En pacientes jóvenes y en buen estado físico, se utilizan regímenes intensivos como el R-CHOP, R-DHAP o R-HyperCVAD, combinados con trasplante autólogo de células madre. Sin embargo, «no se ha demostrado un beneficio claro en la supervivencia general con el trasplante autólogo”, lo que ha llevado a cuestionar si este procedimiento es necesario para todos los pacientes.
El ensayo SHINE, presentado en ASCO 2022, mostró que la combinación de bendamustina más rituximab, seguida de ibrutinib, mejora la supervivencia libre de progresión (PFS) en comparación con bendamustina más rituximab solo. «El estudio mostró un aumento en la PFS de 6.7 años frente a 4.4 años”, explicó el Dr. Phillips. Sin embargo, a pesar de este beneficio en la PFS, «no hubo un impacto en la supervivencia general, y además se observó un aumento en las muertes no relacionadas con el cáncer en el grupo tratado con ibrutinib”.
El papel de las terapias CAR-T y nuevas opciones terapéuticas
A pesar de los avances en el tratamiento del linfoma de células del manto, los pacientes de alto riesgo siguen siendo un desafío. El Dr. Phillips destacó la importancia de las terapias CAR-T, como el brexucabtagen autoleucel, que ha mostrado tasas de respuesta global del 93% y tasas de respuesta completa del 67% en pacientes previamente tratados con inhibidores de BTK. «Aunque inicialmente se pensó que esta terapia podría ser curativa, con el tiempo se ha observado que la duración de la respuesta ha disminuido, lo que sugiere que CAR-T no es curativo en el linfoma de células del manto”, explicó.
Los efectos secundarios de las terapias CAR-T también fueron objeto de discusión, ya que el brexucabtagen autoleucel está asociado con un alto riesgo de síndrome de liberación de citoquinas (91% de los pacientes) y toxicidad neurológica grave en el 31% de los casos. «Estos efectos adversos son preocupantes, especialmente porque algunos eventos neurológicos pueden ser irreversibles”, advirtió Phillips. En este sentido, una alternativa más segura podría ser liso-cel, una terapia CAR-T que ha mostrado menores tasas de toxicidad neurológica, con un 9% de efectos graves en comparación con el 30% observado con brexucabtagen.
Nuevas estrategias y el futuro del tratamiento
El Dr. Phillips también habló sobre las terapias emergentes, como los anticuerpos biespecíficos. «Glofitamab es el único anticuerpo biespecífico con datos sustanciales en pacientes con linfoma de células del manto,» indicó Phillips. Este tratamiento ha mostrado una alta tasa de respuesta global del 83.8% y una tasa de respuesta completa del 73% en estudios preliminares. «Aunque los datos son prometedores, aún necesitamos más información para compararlo directamente con las terapias CAR-T”, añadió.
Finalmente, el Dr. Phillips concluyó con una reflexión sobre el futuro del manejo del linfoma de células del manto. «A medida que avanzamos en la investigación y mejoramos nuestras estrategias de tratamiento, debemos continuar centrándonos en la identificación precisa de los subgrupos de pacientes y en la personalización de las terapias”. La incorporación de herramientas como la enfermedad residual mínima y los ensayos clínicos será crucial para seguir avanzando en el tratamiento de esta enfermedad, especialmente en los pacientes de alto riesgo.
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