Preguntas y respuestas sobre el mieloma múltiple

En el reciente webinar realizado por la Leukemia & Lymphoma Society (Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma) titulado “Entendiendo mis opciones de tratamiento para el mieloma múltiple”, el Dr. Sagar Lonial, MD, FACP* abordó algunos aspectos relevantes sobre el manejo de esta enfermedad y los recientes avances en su investigación.

En este contexto, dio respuesta a diversas preguntas e inquietudes de pacientes:

¿Es la biopsia de médula ósea la mejor manera de determinar el mejor diagnóstico de remisión?  

El mieloma es una de las enfermedades en las que disponemos de un biomarcador fácilmente accesible en la sangre que puede utilizarse para determinar si un tratamiento es eficaz o no en la mayoría de los pacientes con mieloma.  Por eso, a menudo hacemos la SPAP, la electroforesis en suero, para tener una mejor idea de lo que está ocurriendo.  

A menudo podemos comprobar también una proteína en la orina para saber si esa proteína está presente o ausente como otro indicador de remisión. Una biopsia de médula ósea es una medida que utilizamos. Y en el enfoque actual, a menudo hacemos pruebas de MRD en esa médula ósea para entender la profundidad de la remisión. 

Por último, ahora hacemos pruebas de imagen para asegurarnos de que no vemos otras áreas de la enfermedad fuera de la médula ósea que puedan no detectarse en las pruebas de imagen de rutina o en los análisis de sangre o de la médula ósea. 

Así, una exploración PET es otra prueba que a menudo utilizamos si estamos tratando de entender el grado de control de la enfermedad para un paciente determinado.  Así que hay múltiples maneras de evaluar, y al menos en nuestro centro, las hacemos todas.  

¿Hay novedades para los pacientes de mieloma múltiple con deleción 17P?  

La deleción 17P es una anomalía genética en la que se pierde el brazo corto del cromosoma 17, que alberga un gen muy importante llamado P53. Y cuando falta el P53, lo que se pierde básicamente es la capacidad de reparar el daño en el ADN de una célula de mieloma. Y si eres una célula cancerosa, eso es exactamente lo que quieres hacer. Quieres eliminar la capacidad de reparar los defectos del ADN para poder seguir vivo y hacer todas las cosas que les gustan a las células de mieloma.  

La deleción 17P, en general, tiende a ser un marcador de alto riesgo, y en nuestro centro lo tratamos con un mantenimiento agresivo. 

No creo que tengamos tratamientos específicos dirigidos a la 17P. Lo que creo que todos tendemos a hacer es asegurarnos de ofrecer a esos pacientes una terapia de alta dosis porque, según nuestros colegas europeos, hay buenos datos aleatorios que sugieren que les va mejor con la terapia de alta dosis y el trasplante. 

Tendemos a recomendar el doble o el triple de mantenimiento después del trasplante. Además, estos son pacientes a los que a menudo remitimos a la terapia de células T biespecíficas o CAR un poco antes, dependiendo de su respuesta a la terapia de rescate, para tratar de obtener tratamientos más agresivos, en general. 

 Pero no tenemos una forma de volver a introducir ese gen, al menos por ahora. Y desde una perspectiva actual, no tenemos algo que pueda reactivar ese gen en los pacientes que tienen una mutación o, de nuevo, les falta una copia del mismo. Así que creo que se trata de un enfoque estratégico para el mieloma de alto riesgo, en lugar de algo muy específico o único para el 17P. 

¿Estamos viendo más terapias triples, es decir, tres medicamentos a la vez?  

Las terapias triples se han convertido en un estándar de atención en el contexto de la fase inicial del tratamiento.  Nuestro grupo ha utilizado el mantenimiento con VRD durante años para el mantenimiento de alto riesgo.  Es el mantenimiento con tripletes. Creo que ahora estamos usando más recientemente para el mantenimiento de alto riesgo. De nuevo, mantenimiento de triples. El ensayo del grupo italiano utilizó Lenalidomida sin Dex. Así que ahí es donde entra el doblete. Sigue siendo una terapia muy efectiva en el mantenimiento de alto riesgo. Pero la mayoría de las veces estamos usando tripletes en todos los casos. E incluso en algunos casos de mieloma recién diagnosticado utilizamos cuatro fármacos como parte del régimen de inducción. 

¿Existirá algún tratamiento para el mieloma que no requiera esteroides?

Es importante reconocer que los esteroides son muy eficaces para acabar con el mieloma.  También son grandes compañeros de la clase de fármacos IMID en el sentido de que si se observa un IMID solo, la tasa de respuesta es la mitad de lo que es cuando se asocia con esteroides.  Pero el beneficio de los esteroides probablemente sea relativamente breve, es decir, de cuatro a seis meses. Así que creo que lo que la mayoría de nosotros está haciendo ahora es empezar a reducir esos esteroides antes, como dentro de unos pocos ciclos de tratamiento, en particular si los pacientes tienen efectos secundarios significativos, e incluso se sienten más cómodos con la interrupción de los esteroides antes o alrededor del primer año de tratamiento para tratar de mitigar algunos de los efectos secundarios que estoy seguro de que nuestra pregunta está hablando realmente.  

Así que no sé si vamos a prescindir por completo de los esteroides, pero creo que estamos reduciendo la dosis y la duración de los esteroides en gran medida para intentar que sea mucho más fácil para el paciente.  

¿Cuál es la perspectiva de utilizar estos nuevos CAR T y otros tratamientos novedosos en una fase más temprana del proceso de tratamiento, quizás como terapias de primera línea?  ¿Puede que los pacientes de mieloma recién diagnosticados que no hayan recibido un tratamiento previo intenso tengan tasas de respuesta mejores y más duraderas?  

Se han puesto en marcha varios ensayos aleatorios de fase 3 en los que se analiza la célula T CAR como alternativa al trasplante en la primera remisión, y en los que se analiza la célula T CAR como alternativa a la terapia de rescate en el contexto del mieloma en primera recaída.  

Es probable que veamos algunos de estos datos presentados en los próximos 6 a 12 meses.  

En muchos de estos ensayos se están estudiando las dos células T CAR aprobadas por la FDA, tanto Cilta-Cel como Ide-Cel. Así que creo que hay razones teóricas para creer que la salud de las células T puede ser mejor en las primeras etapas de la enfermedad y que con una mejor salud de las células T, se obtendrá un mejor producto y que, en última instancia, podría dar lugar a mejores resultados para los pacientes de lo que vemos en el entorno de recaída y refractario.

 Creo que se trata de hipótesis muy importantes que hay que comprobar, y la única manera de obtener esas respuestas es mediante ensayos aleatorios, y esos ensayos están actualmente en curso.  

¿Cuál es la diferencia entre el trasplante y el alotrasplante?

El trasplante autólogo significa que se utilizan las propias células.

Así que en el ejemplo que mostré antes sobre las células T CAR, sacas tus propias células T, se fabrican y luego te las devuelven. Se trata de un principio similar, salvo que no hay fabricación en el caso de un trasplante autólogo, que es, con mucho, la mayoría de los trasplantes que se realizan en los casos de mieloma múltiple. 

Un alotrasplante significa que se toma un donante, un donante sano, que es compatible hasta cierto punto con sus tipos de sangre y con sus tipos de HLA y se utiliza ese donante para intentar utilizar ese donante para intentar traer un sistema inmunitario nuevo para intentar eliminar el mieloma.  

Es un procedimiento de muy alto riesgo en el contexto del mieloma múltiple. La mortalidad de un auto es inferior al 1%. La mortalidad de un alo es significativamente mayor debido a una serie de factores como la edad, la enfermedad de Grapher y, en última instancia, la recaída del mieloma.  

Así que los alo se realizan muy raramente en 2022 en los EE.UU. debido a todos los nuevos fármacos y tratamientos que tenemos que son tan eficaces y no exponen potencialmente a un paciente al riesgo de muerte y los efectos secundarios como la enfermedad de Grapher que un trasplante allo expone a los pacientes, y simplemente no se hace con mucha frecuencia en este momento.  

¿Algunos pacientes con mieloma tienen efectos secundarios mínimos que pueden pasar desapercibidos?  

Siempre hay un espectro de efectos adversos y de tolerancia a los mismos. Hay algunos pacientes que parecen experimentar mucho más. Hay otros que parecen experimentar mucho menos. Esto no significa que tengas una mejor o peor respuesta al medicamento. No significa que el medicamento funcione si no tiene efectos secundarios. Así que esa es una pregunta que me hacen a menudo las personas que toleran relativamente bien su tratamiento.  

Creo que todo el mundo es un poco diferente, y es difícil predecir dónde van a estar los pacientes. Pero creo que si experimentan efectos secundarios que les dificultan tener una buena calidad de vida, es importante aplicarlos y relacionarlos con el equipo.  

Al menos en mi equipo, eso es algo en lo que nuestras enfermeras y enfermeros profesionales se centran bastante y tratan de asegurarse de que no es sólo una cuestión de seguir y seguir y vamos a hacer lo que tengamos que hacer. Queremos asegurarnos de que apreciamos y entendemos el impacto que el tratamiento está teniendo en tu calidad de vida y en tus actividades cotidianas. Y si estas son significativas, tenemos que hacer ajustes para hacer que el medicamento y el tratamiento sean más tolerables para permitirte disfrutar tanto del beneficio de la terapia como del beneficio de estar potencialmente en remisión. 

¿Los medicamentos utilizados para tratar el mieloma tienen algún efecto en las piernas, como neuropatía periférica, pies entumecidos, piernas débiles o dolor lumbar al estar de pie durante mucho tiempo?

 Sí. Probablemente, el mayor agresor en esta área es el Portezamib, también conocido como Vercade. Causa neuropatía periférica y entumecimiento y a veces hormigueo o, en casos extremos, sensación de descarga eléctrica en los pies o en las manos. 

Creo que el objetivo de ser un paciente activo en el manejo de su enfermedad es que si usted está empezando a desarrollar esos efectos secundarios, asegúrese de informar a la enfermera de infusión o dejar que el médico o la enfermera profesional lo sepa también porque esos son signos de que tenemos que potencialmente retener el medicamento o reducir la dosis del medicamento o cambiar el horario del medicamento.  Y en el caso de un medicamento como Portezamib o Vercade, podemos pasar de una dosis semanal a dos.  Podemos reducir la dosis, y eso es una cuestión importante.  

Puede verse en otros fármacos como la lanolidimida, pero menos comúnmente, pero también puede verse.  También se puede ver con menos frecuencia, pero se puede ver. Incluso en situaciones raras podemos ver la neuropatía periférica.  Es, de nuevo, mucho, mucho menos común, sin embargo, que lo vemos con Portezamib.  

Y puede afectar a la capacidad de estar de pie durante mucho tiempo.  El dolor lumbar que se ha descrito suena más a estenosis espinal que a neuropatía periférica, pero ciertamente la neuropatía periférica puede limitar la capacidad de un paciente para estar de pie durante largos periodos de tiempo debido al dolor o la incomodidad en las plantas de los pies.  

¿Hay algún dato de supervivencia libre de progresión o de supervivencia global para pacientes que tienen mieloma con amiloide?  

Sí, creo que el amiloide aporta otro factor sobre la tolerancia. Pero lo que sabemos es que si los pacientes pueden lograr tanto una remisión hematológica como una remisión orgánica, les puede ir bastante bien. Y creo que la Clínica Mayo tiene datos sobre esto. Creo que lo que encontramos es que si los pacientes pueden tolerar el tratamiento y entrar en remisión, pueden hacerlo bastante bien. Tengo muchos pacientes que han vuelto a la normalidad ocho, nueve, diez años después de sutransplante y que lo hacen muy bien tanto con el mieloma como con la amiloidosis. Creo que para los pacientes sin daños significativos en los órganos, pueden estar bastante bien.  

¿Es curable el mieloma?  

Es una pregunta controvertida. Yo diría que probablemente hay entre un 10% y un 15% de pacientes que tienen lo que llamamos curación funcional, lo que significa que el mieloma no vuelve a aparecer realmente, y quizás acaban teniendo otra causa de muerte por causas cardiovasculares o de otro tipo.  

Pero creo que para la mayoría de los pacientes, el mieloma vuelve a aparecer en algún momento.  Y la cuestión en ese momento no es si podemos curarlo o no. La cuestión es si podemos volver a ponerlo en remisión, y ese sigue siendo el principal objetivo, independientemente de cuándo veamos a un paciente.  

¿La línea de tiempo para la fabricación de CAR T es precisa? ¿Hay largos tiempos de espera?  

 Probablemente hay dos barreras. La primera es el tiempo de fabricación, que probablemente sea de entre tres y cinco semanas, que es el plazo medio que estamos obteniendo, aproximadamente.  El segundo es el número de plazas para la fabricación que tenemos.  Sé que muchos centros grandes tienen listas de espera de más de 50 o 60 pacientes.  

Y eso no se debe a que el tiempo de fabricación sea tan largo.  Es porque solo tenemos un número muy limitado de plazas al mes para poder someter a los pacientes al proceso.  Así que creo que la combinación de cupos limitados y el tiempo de fabricación es la gran limitación para el acceso de los pacientes.  

¿La carga de la enfermedad afecta al síndrome de liberación de citoquinas y a la neurotoxicidad durante el tratamiento?

Sí.  Ciertamente hay buenos datos que sugieren que el riesgo de RSC grave y toxicidad neurológica es menor con una carga de enfermedad más baja.  Así que creo que a veces no tienes elección.  Vas siempre que puedes ir, siempre que tienes el hueco, siempre que tienes lo que tienes.  Pero creo que si tienes la posibilidad de elegir, ir en una situación en la que la enfermedad es menor o quizás incluso está un poco mejor controlada es una forma de reducir los eventos adversos asociados a la infusión aguda de una célula T CAR.  

¿Se recomiendan estos nuevos tratamientos, los CAR T biespecíficos en una persona de 70 años?  

Por supuesto.  Para mí, la edad no es una razón para decir sí o no a un tratamiento determinado. Creo que si la persona de 76 años es funcional, entonces definitivamente lo haría. He administrado una célula T CAR a un paciente de más de 80 años sin ninguna duda o reserva. Se trataba de una persona de 80 años en plena forma.  Así que para ambas opciones, se trata más de las comorbilidades y la función que de la edad.  

¿El plasmocitoma extramedular y el mieloma no secretor tienen los mismos tratamientos que para el mieloma general?  

Sí. Ciertamente, el extramedular, sobre todo en el momento de la presentación, es de alto riesgo funcional. Por lo tanto, se trataría como se trataría a un paciente con mieloma de alto riesgo. En cuanto a los no secretores, los tratamientos son bastante similares a los que haríamos para el mieloma. Simplemente los observamos de forma diferente, ya que necesitamos más imágenes y probablemente más biopsias de médula ósea para entender exactamente la cantidad de enfermedad que tenemos entre manos, porque los ensayos de SPAP y de cadenas ligeras no nos ayudan mucho en ese contexto.  

 Es importante, ciertamente, para los pacientes no secretores que se presentan así en el momento del diagnóstico, pueden estar notablemente bien durante mucho tiempo.  Tengo varios pacientes que llevan más de diez años tras un trasplante con un mieloma no secretor y que se encuentran bien. Así que no significa necesariamente que el mieloma sea más difícil de tratar. Eso es diferente de lo que ocurre con el extramedular, que probablemente sea un poco más difícil de tratar en general.  

¿Qué es la enfermedad residual mínima en los pacientes con mieloma?  

Sí. La ERM es realmente otro nivel. Hace 25 años, una remisión completa según los antiguos criterios de respuesta de SWOG era una reducción del 75% de la proteína en la sangre. La definición más reciente de remisión completa significa la ausencia de la proteína en la sangre.  

Ahora tenemos la MRD, que busca 1 de cada 10.000 células, 1 de cada 100.000 células o 1 de cada millón. Por lo tanto, si su MRD es negativa en 10 a menos 6, eso significa que hay menos de 1 en un millón de células de mieloma en esa muestra. Si es 1 por 10 a menos 5, significa que hay menos de 1 entre 100.000 células.  

Por lo tanto, cada una de ellas es una forma más profunda de medir el nivel de carga tumoral, pero no significa necesariamente que se haya curado el mieloma, porque sabemos que los pacientes que consiguen la negatividad de la MRD recaen o pueden recaer.  

Así que creo que son herramientas de pronóstico importantes.  Son importantes para decir a los pacientes que, sí, has conseguido esta profundidad de respuesta, pero ahora mismo no tenemos datos que digan que si no consigues una remisión al 10 al menos 6 por MRD, deberías cambiar de tratamiento. Y eso es lo que mucha gente quiere hacer, pero puede ser una señal biológica que diga que este mieloma es más difícil de eliminar, o que no se va a eliminar, sino que se va a quedar donde está. Y el mero hecho de pasar por los fármacos y no ver que responden puede estar dándole una información errónea. 

Así que lo que les diría a los pacientes es que está bien hacer pruebas de MRD. Solo que no estoy seguro de que actuaría en las pruebas de MRD ahora mismo para hacer una interrupción importante del tratamiento o cambios de tratamiento en este momento.  No creo que tengamos los datos para ello.  

¿Las células madre que se han recogido y congelado tienen algún otro uso potencial? Por ejemplo, ¿pueden utilizarse como células T o para cualquier otro tratamiento que no sea un trasplante?  

En la actualidad, existen formas más modernas de tomar un producto congelado y seleccionar las células T, por lo que, en teoría, se podría hacer eso. No creo que eso esté cubierto por las aprobaciones de la FDA de ninguno de los productos CAR T del núcleo. La preocupación sería que los factores de crecimiento que se utilizan para movilizar ese producto de células madre para el trasplante pueden tener un impacto en la función de las células T.  Y existe, al menos, una preocupación teórica de que se puedan convertir en células T más somnolientas, por así decirlo, que si se recogen sin ningún factor de crecimiento, que es lo que solemos utilizar ahora para recoger esas células también.  

Así que creo que se pueden utilizar para ese propósito.  Ciertamente, utilizamos las células T, estos productos de células madre congeladas, muchos años después, si un paciente tiene recuentos sanguíneos bajos debido a un tratamiento crónico, y necesitamos reforzar su sistema inmunitario.  

O incluso en el contexto de pacientes que desarrollan recuentos sanguíneos bajos después de una infusión de células T CAR.  Si han pasado entre tres y seis meses y sus recuentos sanguíneos no se han recuperado y su médula ósea parece bastante vacía, también hemos utilizado ese producto de células madre congeladas en ese contexto.  Así que creo que hay indicaciones más allá de un trasplante clásico en las que se pueden utilizar esas células.  

¿Cómo afecta la enfermedad renal crónica causada por el mieloma a la elegibilidad para el CAR T-cell y otros nuevos tratamientos?

Lo que sabemos sobre la disfunción renal o la disfunción renal realmente es que lo más importante que tienes que hacer es ajustar la dosis de los medicamentos donde eso es importante. Y así, por ejemplo, en medicamentos como la Lenalidomida se hacen ajustes. Para los anticuerpos, normalmente no tenemos que hacer ajustes. Y en el contexto del trasplante, solo hay que utilizar una dosis más baja de Melfalan potencialmente, pero no debe impedir la remisión a un centro de trasplante.  

Incluso un paciente que está en diálisis puede ser transferido. Los hemos sacado del trasplante y reducido su sangre. No creo que se trate de que puedan o no puedan recibir ciertas terapias. Es realmente una cuestión de cómo ajustar las dosis de la medicación para asegurarse de que se están ajustando para algún nivel de disfunción renal.  

Si alguien entra en remisión, ¿cuánto tiempo tendrá que seguir tomando Revlimid?  

En el marco del mantenimiento, lo que el estudio de determinación demostró fue que un mantenimiento más largo de Revlimid es mejor que uno más corto, que es lo que hizo la versión francesa. Los EE.UU. lo administraron de forma continua. Los franceses solo lo dieron durante un año.  

¿Los pacientes con mieloma pueden tomar la nueva vacuna bivalente COVID?  

Sí, absolutamente. Creo que deberíamos animar a los pacientes a tomar la nueva vacuna como refuerzo. Es importante que los pacientes que están recibiendo terapias basadas en Daratumumab o terapias dirigidas a BCMA obtengan también algún tipo de protección de anticuerpos, ya que sabemos que sus respuestas a cualquiera de las vacunas COVID son menos robustas.  

Nuestro grupo publicó esos datos hace poco más de un año y demostró que los pacientes con terapias basadas en Dera o dirigidas a BCMA eran menos propensos a montar una reacción inmune significativa a las vacunas.  Así que en ese contexto hemos recomendado el uso de Evusheld por ahora. No estoy seguro de lo útil que será  Evusheld  con la próxima ola, pero ciertamente con la última ola de COVID, Edushield proporcionó cierta protección en ese contexto.