Fármacos que actúan contra el BCMA, antígeno presente en el mieloma múltiple

En el reciente webinar realizado por la Leukemia & Lymphoma Society (Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma) titulado “Entendiendo mis opciones de tratamiento para el mieloma múltiple”, el Dr. Sagar Lonial, MD, FACP* abordó algunos aspectos relevantes sobre el manejo de esta enfermedad.

En este sentido, compartió detalles importantes sobre los tratamientos actuales como la terapia inmunológica y sus alcances, los anticuerpos en las células T y las nuevas versiones de los agentes existentes “que probablemente sean incluso mejores que los compuestos actuales que tenemos y de cómo pueden influir también en el paradigma del tratamiento”.  

¿Qué es BCMA?

“Vamos a empezar hablando de lo que supongo que se podría argumentar en 2020 o 2021 fue la molécula del año en el mieloma, y eso es BCMA”.  

La BCMA, también conocida como antígeno de maduración de células B, o BCMA, es un receptor muy importante en la superficie de las células del mieloma.  Así que no solo sirve como un objetivo importante para  las células T CAR o por anticuerpos específicos, o conjugados de fármacos de anticuerpos.

Según el especialista, la BCMA también es responsable de muchas de las cosas importantes que hacen las células plasmáticas malignas para mantenerse vivas.  

Así pues, si se bloquea la señalización a través de BCMA, se puede dificultar que la célula del mieloma siga viva, “lo que en última instancia la hará más susceptible a la terapia que estamos utilizando”. 

Por ende, la BCMA es un objetivo terapéutico importante porque tenemos anticuerpos y otras cosas para perseguirla, pero también es un objetivo importante para la resistencia a los medicamentos y la proliferación de las células de mieloma, “por lo que en cierto modo obtenemos un dos por uno en muchos sentidos si nos dirigimos a la BCMA”.  

También resaltó que es importante reconocer que existen enzimas que escinden y eliminan la BCMA de la superficie de la célula del mieloma y la liberan en el plasma.  “Y, de hecho, ahora hay estrategias que intentan evitar ese desdoblamiento y que pueden hacer que los tratamientos sean más eficaces”.  

Fármacos contra la BCMA

El primer fármaco aprobado contra la BCMA es un conjunto de anticuerpos y fármacos.  También conocido como Belamaf.  Hay una pieza de quimioterapia enganchada en la parte posterior de ese anticuerpo.  Así que cuando se une a BCMA, esa pieza se internaliza.  Aproximadamente uno de cada tres pacientes tendrá una respuesta, y para los pacientes que responden, esa respuesta a menudo puede durar hasta un año.  

Por otro lado, hay algunos eventos adversos únicos asociados con Belamaf, como la toxicidad ocular, aunque hay formas de minimizar dicho riesgo:

“Esto requiere un enfoque de asociación y de equipo, no solo en el lado de la oncología, sino también la asociación estrecha con la oftalmología, y la mayoría de las grandes prácticas han establecido esto donde estamos dispuestos a asociarnos con un oftalmólogo o un especialista en cuidado de los ojos para ayudar a entregar este medicamento cuando es el tratamiento adecuado para un paciente determinado”, enfatizó el doctor y aseguró que también se encuentran actualmente las células T CAR que se dirigen a la BCMA.

“Lo que realmente hace una célula T CAR es que tiene un dominio de unión en el interior de una célula T.  También existe lo que se llama el dominio coestimulador.  Y las células T CAR se han utilizado con gran éxito en enfermedades como la LLA o en el linfoma de células grandes o incluso en la LLC y ahora se están probando en una serie de diferentes cánceres de la sangre con la idea de que se puede cambiar este dominio de unión al antígeno tumoral en la parte superior a lo que se quiera”.  

Así, permite la creación de una célula T que tiene ese dominio de unión específico, y en el caso del mieloma ahora mismo, es la BCMA.  A continuación, se diseñan esas células y se entregan al paciente, y entonces las células T que han sido diseñadas para dirigirse a BCMA van a por cualquier célula que exprese BCMA.  

Por lo tanto, los dos tratamientos aprobados por la FDA para el mieloma se dirigen a la BCMA a través de este dominio de unión inducido por un vector viral contra las propias células T del paciente.  Así que utilizan sus propias células T para hacer esto.  

“Desde el punto de vista logístico, el proceso consiste en someter al paciente a una leucaféresis, que es una forma de decir que filtramos la sangre para recoger las células T.  Ahora bien, los que se han sometido a una aféresis para un injerto de células madre, este es el mismo proceso. Solo queremos lo que hay en la sangre, y luego usamos eso para esas células que se aíslan en el lugar de fabricación”.  

A continuación, se transducen con un vector vírico que provoca esas células T procedentes del paciente.  Así que se trata de un tratamiento específico para el paciente para expresar un dominio de unión que se dirige en este caso a BCMA.  A continuación, se expanden esas células T CAR in vitro después de que hayan recibido un poco de quimioterapia que permite que esa célula T sea aceptada, y luego se espera la actividad.  

Ensayos realizados

 El primer ensayo que condujo a la aprobación por parte de la FDA de una célula T CAR en el mieloma fue el ensayo KarMMA.  En él se utilizó un producto o un vector que ahora llamamos Ide-cel. Y el Ide-cel es solo un dominio de unión en un vector que se utilizó que se une a BCMA, utilizado, de nuevo, dominios coestimuladores.

“Lo que es realmente importante es que el objetivo de esas células T CAR era el BCMA.  Y una de las cosas que sabemos sobre este ensayo de fase inicial es que dimos diferentes dosis de CAR.  En algunos pacientes dimos 150 millones.  A algunos pacientes les dimos 300 millones.  Y en otros pacientes dimos 450 millones de células”.  

Teniendo en cuenta la tasa de respuesta global, con una media de cinco a seis líneas de terapia previas, se evidencia que se trata de pacientes muy pretratados.  En este caso, la tasa de respuesta global varía en función de la dosis, y en promedio, fue de alrededor del 73% en todos los casos.  

“Esto realmente no tiene precedentes cuando hablamos de tasas de respuesta en el contexto de la clase triple y del mieloma refractario en general.  Así que los datos son muy alentadores en general”.  

Ahora, el otro producto de células T CAR que existe es Cilta-cel, que es un producto diferente. Tiene un vector diferente.  

“En realidad se une a BCMA en dos lugares diferentes.  Así que estructuralmente es un poco diferente.  Y la dosis de Ciltacell era diferente.  Se obtuvieron dosis tan bajas como 5,1 millones de células hasta casi 1 millón de células. Y en base a esas diferencias en la dosificación, lo que vemos es una ligera diferencia en los efectos secundarios”. 

El síndrome de liberación que se va a ver ocurre antes con Ide-cel que con Cilta-cel. Con el Ide-cel se produce en los primeros 24 a 48 días después de la infusión. Con Ciltacell, tiende a ocurrir alrededor de una semana después de la infusión porque esas células están creciendo.

“La espera de respuesta global para Cilta-Cel fue de casi el 98%.  Y si se observa la duración de la remisión, es de más de 2 años y medio, y, de nuevo, la duración de la remisión varía en función de la profundidad de la respuesta.  Cuanto más profunda es la respuesta, más larga parece ser la duración de la remisión. Ahora, esto en Cilta-Cel debe ser contrastado con Ide-cel con remisión en aproximadamente un año”, explicó el doctor Sagar Lonial.

Sin embargo, y aunque las tasas de respuesta son satisfactorias, no se ha percibido una curva que sugiera que algunos pacientes se curan finalmente de su mieloma.  

“Y eso puede ser una función del hecho de que estamos tratando a pacientes muy, muy tardíos y resistentes, pero también puede ser una función del hecho de que muchos de estos pacientes que estamos tratando, las células T CAR no duran lo suficiente o hay células residuales que de alguna manera escapan al tratamiento y la muerte inducida por una célula T CAR.  Así que estamos tratando de mejorar las células T CAR”.  

Por otro lado, aunque las tasas de respuesta son igualmente altas, no se conoce exactamente si la duración de la respuesta será mayor; aunque sí hay certeza de que “en la superficie estamos obteniendo una población de células T ligeramente diferente que puede presagiar una mejor remisión a largo plazo, al menos utilizando estudios in vitro”.

Esta es una forma de mejorar la eficacia de una célula T CAR para llegar realmente a esa fase de meseta y, en última instancia, decir a los pacientes que están, de hecho, curados de su mieloma y no requieren terapia adicional.  

Inhibidor de la gamma secretasa

Otra forma de intentar mejorar la eficacia de una célula T CAR es utilizar algo llamado inhibidor de la gamma secretasa.  Y la gamma secretasa, es la enzima que quita el BCMA de la superficie de las células plasmáticas y lo pone en el suero.  Y cuando está en el suero, puede distraer, si se quiere, de cualquier estrategia que se esté utilizando para dirigirse a un BCMA al unirse, ya sea a una célula T CAR o a un conjugado de anticuerpo y fármaco o a un anticuerpo específico, sirve para alejar el fármaco eficaz de la célula tumoral y permitir que flote libremente en el suero porque está unido a ese suero o BCMA soluble.  

Hay estudios, uno de ellos realizado en la Costa Oeste en el Hutch, en el que se utiliza un inhibidor de la gamma secretasa para tratar de aumentar la expresión de BCMA y ver si se puede superar la resistencia u obtener mejores respuestas. Y al menos en los primeros datos preliminares, la respuesta puede ser, de hecho, que sí a esa pregunta. 

“También se está combinando con Belamaf para reducir la cantidad de Belamaf que se necesita, tal vez reduciendo esa toxicidad manteniendo el mismo nivel de eficacia al dar una dosis menor de Belamaf.  Esto es algo que va a ver en el futuro también para mejorar en general la eficacia de cualquier cosa que se dirija a la BCMA”.  

Estos son datos realmente importantes desde la perspectiva de las células T CAR, mirando a otro objetivo para las células T CAR, y estas son las células T CAR que se dirigen a GPRC-5D.  

“La realidad es que la GPRC5D es otra diana en la superficie de las células del mieloma.  Y así, el grupo en el Memorial Sloan-Kettering realmente hizo un estudio de fase 1 de una célula T CAR dirigida a GPRC5D.  Esto fue publicado recientemente en el New England Journal en el último mes. Y lo que demostraron fue una actividad muy alentadora en ese ensayo de fase 1, y la seguridad parecía ser similar a lo que vemos para una célula T CAR dirigida a BCMA”.  

El doctor compartió que una de las posibles opciones que podría hacer un paciente que se haya sometido a una célula T CAR dirigida por BCMA, y sui mieloma ha vuelto, “es someterse a otra célula T CAR o a otro tratamiento que se dirija a este antígeno diferente llamado GPRC5D si la dirección BCMA ya no es una opción para usted como paciente”.  

*Profesor y presidente del Departamento de Hematología y Oncología Médica y Director Médico del Instituto del Cáncer Winship de la Universidad de Emory Cátedra de la Familia Anne y Bernard Gray en Cáncer Facultad de Medicina de la Universidad de Emory Atlanta, GA